Prader Willi SICILIA > La ricerca ( DNN 4.4.1 )

Il 16 Dicembre 2006 si è tenuto il CONVEGNO sull'informazione della SINDROME DI Prader Willi destinato a pediatri, medici di base, organizzato dalla sezione SICILIA, dal Presidente Luigi Parisi insieme ai medici dell'IRCCS-ASSOCIAZIONE OASI MARIA SS di TROINA.

Obiettivi della giornata sono stati l'update delle conoscenze sulla sindrome e l'informazione a medici, psicologi, su come è oggi possibile seguire una persona affetta dalla sindrome. L'evento è stato seguito da molti medici.

Il corso ha messo a confronto diversi professionisti: il genetista, il pediatra, l'endocrinologo, il neurologo, lo psicologo sottolineando l'importanza del loro lavoro integrato per l'adeguato benessere psicofisico di queste persone.

Il dott. CORRADO ROMANO (genetista) ha parlato della genetica e le caratteristiche cliniche.

Ha spiegato che la malattia genetica è causata dalla mancanza del contributo paterno alla regione q11-q13 del cromosoma 15 e che colpisce in egual misura entrambi i sessi. Alcuni studi hanno definito l'epidemiologia in Belgio di 1:26.676 e in Australia 1:25.000.

La mancanza del contributo paterno avviene per:
- delezione, circa il 70% dei casi e manca il segmento cromosomico;
- disomia uniparentale materna, circa il 28% dei casi, entrambi i segmenti cromosomici sono di origine materna;
- mutazione dell'imprinting center, circa l'1-2% dei casi;
- traslocazione, circa l'1% dei casi.

I criteri clinici sufficienti a sottoporre a diagnostica molecolare per la Sindrome di Prader-Willi sono:
- 0-2 anni
Ipotonia con suzione debole
- 2-6 anni
Ritardo globale di sviluppo mentale
- 6-12 anni
Iperfagia ossessiva con obesità centrale se non controllata
- 13 anni
Ipogonadismo ipotalamico e/o comportamento tipico

L'iter diagnostico in caso di sospetta sindrome di prader willi è:
- Diagnosi molecolare con il test di metilazione
- Analisi MLPA
- Analisi microsatelliti STR

Il rischio di ricorrenza è:
- Delezione o disomia uniparentale materna è 1%
- Anomalie cromosomiche complesse e Traslocazioni fino al 25%
- Mutazioni dell'Imprinting center fino al 50%

Il quadro clinico è spesso incompleto nei primi anni di vita ed alcuni dei segni caratteristici si manifestano negli anni successivi.
Ogni diversa epoca dello sviluppo si caratterizza per problematiche differenti.

Nel fase prenatale vi sono ridotti movimenti fetali.
Nel fase perinatale si presentano:
- Timing del parto anomalo
- Presentazione cefalica solo nel 19% dei casi
- Percentuale di neonati asfittici 8 volte maggiore della popolazione generale
- Disturbi della termoregolazione
- Ipotermia

Gli interventi medici perinatalI sono:
• Taglio cesareo in caso di presentazione anomala
• Manovre rianimatorie e ventilazione assistita in caso dii asfissia
• Incubatrice in caso di disturbi della termoregolazione
• Gavage in caso di invalidità della suzione

Nella prima infanzia l'ipotonia comincia a migliorare già dopo gli 8 mesi.
Progressivamente si evidenziano i tratti somatici caratteristici.

Nella seconda infanzia vi è un aumento incontrollato dell'appetito, ridotto senso di sazietà, furto del cibo, obesità elevata, bassa statura, ritardo mentale.
Successivamente turbe del carattere e del comportamento, saliva densa e vischiosa associata a carie dentarie, Skin picking e anomalie oculari.

Gli interventi medici da fare nella 1° e nella 2° infanzia sono:
l'abilitazione, dieta, attività motoria, sorveglianza del comportamento alimentare, cure odontoiatriche, terapia farmacologica, correzione ottica con lenti e terapia ortottica, esercizi di allineamento posturale, terapia con GH.

Nella terza infanzia vi sono:
• Complicanze dell’’obesità
– Respiratorie e cardiovascolari
– NIDDM
– Dislipidemia
• Scoliosi e cifosi
• Acromicria

La pubertà è ritardata o assente, vi è ridotto spurt puberale e casi rari di pubertà precoce.
Nell'adolescenza e nell'età adulta ci sono problemi comportamentali e psicologici, labilità emotiva, NIDDM, malattie cardiovascolari osteoporosi,
disturbi del sonno (ipersonnia, apnee centrali od ostruttive).

Gli interventi medici nell'adolescenza e nell'età adulta sono:
• Trattamento ormonale sostitutivo
• Trattamento psicofarmacologico
• Dieta e management alimentare

Intervento psicologico sarà per tutti i pazienti il:
– Follow-up psicologico
– Counselling per i genitori
– Supervisione e coordinamento di insegnanti, educatori, riabilitatori

Invece per i bambini dai 2 ai 12 anni:
– Gruppo di formazione per i genitori
– Gruppo di attività corporea e sensoriale

Per gli adolescenti:
– Gruppo di formazione per i genitori
– Gruppo di attività musicale e corporea
– Attività individuale, per socializzazione e svago con volontari

La Dott. DONATELLA GRECO (pediatra) ha descritto l'importanza della densitometria nella valutazione della composizione corporea dei soggetti con la sindrome Prader Willi.
Diversi studi sulla Composizione Corporea hanno dimostrato che il pattern dell'adiposità nei soggetti SPW è anomalo rispetto a controlli obesi non SPW.

Lo scopo dello studio è Valutare la composizione corporea nei nostri pazienti SPW al fine di caratterizzarne meglio lo stato di nutrizione e acquisire dati necessari per la programmazione di uno studio longitudinale per il monitoraggio dell’efficacia della terapia dietetica ed ormonale nei pazienti SPW.

La DEXA (Densitometria a raggi x a doppia energia) è una metodica di scelta in età pediatrica per acquisire dati necessari per il monitoraggio dell'efficacia della terapia dietetica ed ormonale nei pazienti SPW.
Consente di misurare la MASSA GRASSA,la MASSA MAGRA,e l'OSSO (il calcio contenuto nell'osso).

Gli effetti della terapia con il GH sono:
- Riduzione della MASSA GRASSA
- Incremento della massa magra
- Incremento del QI totale e in particolare del QI VERBALE
- Miglioramento delle abilità adattive
- Riduzione delle problematiche comportamentali

La Dott. LETIZIA RAGUSA (endocrinologa) ha descritto L'obesità e le sue complicanze.
L'obesità nella sindrome d Prader Willi è assente nei primi due anni di vita, nel 94-100% dei casi compare dopo i due-tre anni.

I Bambini e gli Adolescenti Obesi presentano disturbi clinici minori legati all’Obesità rispetto all’Adulto.
L’Obesità Pediatrica presenta un’elevata persistenza in età Adulta
L’Obesità comporta numerose alterazioni endocrine secondarie che possono regredire fino a scomparire quando il peso si riduce.

Le alterazioni endocrine legate all’Obesità:
- Iperinsulinismo e Insulinoresistenza, ridotta tolleranza glucidica e diabete Mellito di tipo 2
- Ridotta secrezione di GH basale e dopo stimolo
- Adrenarca e Menarca precoce, Irsutismo, Ipogonadismo, Ipercortisolismo, PCO, Infertilità.

I soggetti che vanno incontro a cali ponderali repentini e successivi recuperi “Fenomeno Yo-Yo”, mostrano una mortalità più elevata, mettendo in dubbio i vantaggi della riduzione dell’eccesso ponderale, in termini di mortalità e morbilità.

L'obesità nella Sindrome di Prader-Willi (SPW) è assente nei primi due anni di vita.
Nel 94-100% dei casi compare dopo i due-tre anni di vita.
In età pediatrica l'eccesso di tessuto adiposo ha una localizzazione prevalentemente nell'addome, natiche e cosce. Nell'adulto invece riguarda il tronco e gli arti. E' presente una riduzione della massa magra ed un aumento della massa grassa.
L'iperfagia è dovuta alla ridotta sensazione di sazietà con conseguente aumentato senso di fame.

Gli elementi che contribuiscono all'insorgenza dell'obesità nella SPW sono:
- Ridotto dispendio energetico
- Ridotta massa muscolare
- Inattività
- Aumento dell'introito alimentare

Studi eseguiti negli ultimi anni:
La LEPTINA nella SPW è ridotta, l'Ipotalamo non sente tale ormone e quindi non riduce l'appetito.

La GHRELINA è elevata e potrebbe essere responsabile dell'iperfagia.
I livelli di GHRELINA si modificano dopo intervento di by-pass gastrico.
Il POLIPEPTIDE PANCREATICO (PP) e il PEPTIDE (YY) sono ridotti mentre la COLECISTOCHININA è normale.

Le complicanze legate all’Obesità nei soggetti con SPW:
1. Cardiocircolatorie, nell'adulto vi può essere la dilatazione del ventricolo
destro (31%),l'Ipertensione polmonare (23%), l'ispessimento del setto interventricolare (15%), e la riduzione della frazione di eiezione del ventricolosinistro (15%).
2. Respiratorie in età Pediatrica vi è una riduzione della massa muscolare, del tono e della forza muscolare, suscettibilità alle infezioni, ristrettezza delle vie aeree, riduzione della sensibilità dei chemiorecettori all’ipossia e all’ipercapnia. Le manifestazioni cliniche della disfunzione respiratoria sono il russamento e la sonnolenza diurna e le apnee notturne che possono essere
ostruttive e centrali.
3. Metaboliche, risulta alterato il Metabolismo Glicidico dopo i 15 anni nel 7-40% dei casi. Frequente la Ridotta Tolleranza ai Carboidrati e Diabete Mellito di tipo 2, raro il Diabete Mellito di tipo 1.
E’ presente Ipoinsulinismo, aumento della Insulino-sensibilità, e una diminuzione della secrezione delle beta cellule.
4. Ortopediche, le complicanze in età Pediatrica sono scoliosi, cifosi, diplasia dell’anca, instabilità femororotulea, piede piatto, ginocchio valgo, varismo tibiale, osteoporosi, piede torto, dismetria degli arti, epifisiolisi dell’anca.
Invece nell’adulto Sindrome del Tunnel Carpale con sofferenza del nervo mediano.

La terapia per l'obesità è:
- Terapia dietetica comportamentale
- Terapia farmacologica
- Terapia chirurgica Bariatrica

Terapia farmacologica: il TOPIRAMATO
Il TOPIRAMATO è UN FARMACO ANTIEPILETTICO. Nei soggetti obesi con disturbo del comportamento alimentare riduce l'appetito, stabilizza l'umore e determina una riduzione del peso dopo 15-18 mesi ed è dose dipendente.
Nella SPW ha dato risultati per quanto concrerne l'autoaggressività SKIN-PICKING (non da' risultato nel peso).

Terapia Chirurgica Bariatrica
Viene ad essere indicata nei pazienti con un BMI pari o superiore ai 40 Kg/m2.
Nei soggetti con SPW sono stati eseguiti i seguenti interventi:
Vagotomia, Bendaggio Gastrico, Diversione Bilio-Pancreatica, by-pass gastrico.

L'intervento della Dott. MANUELA CARUSO dell'Università di Catania ha parlato dell'importanza del GH sul Metabolismo Glucidico, Lipidico-Protidico.
Si ha un effetto positivo sul tessuto muscolare, migliorando l'ipotonia. Migliora la ventilazione alveolare, l'agilità fisica,la funzionalità respiratoria, la densità minerale ossea.
Bisogna iniziare precocemente la terapia, nei primi 2 anni di età, per evitare l'aumento della massa grassa e il miglioramento statuale si prolunga nel tempo.
Comunque bisogna seguire una dieta e un'attività fisica.

La Dott. S. BUONO (psicologa) ha parlato dei Problemi psicologici.
Nella sua complessità la SPW ha:

• Aspetti biologici
• Aspetti cognitivi
• Aspetti comportamentali
• Aspetti emotivi

E' un disturbo multistadiale con:

1° FASE IPOTONICA (periodo neonatale e prima infanzia)

- pianto debole
- ipotermia
- ipogenitalismo
- scarso riflesso di suzione (alimentazione per gavage)
In questa fase i bambini sono descritti come sereni e socievoli.

2° FASE IPERFAGICA (tra 1-2 anni)

- appetito vorace
- insorgenza precoce dell'obesità
- inattività fisica
- ridotta sensibilità al dolore
- termoregolazione disturbata
- ritardo psicomotorio
- difficoltà dell'articolazione della parola
- disturbi cognitivi
- insorgenza delle caratteristiche comportamentali disadattive (TEMPER TANTRUMS, AUTOLESIONISMO,COMPORTAMENTO SOCIALE INAPPROPRIATO)
- depressione, ansia,sintomi ossessivo-compulsivi

3° FASE ADOLESCENZIALE E DELL'ETA' ADULTA
- problemi di salute secondari all'obesità
- tendenza all'isolamento, apatia, astenia
- insorgenza di problemi psichiatrici (10%)

LE PRINCIPALI CARATTERISTICHE COGNITIVE

- disabilità intellettive (da lievi a gravi)
- difficoltà di linguaggio

DISTRIBUZIONE PER GRADI DI RITARDO
- 40% R.M. lieve (QI 51-70)
- 33% R.M. medio (QI 35-50)
- 5% R.M. grave (QI < 35)
- 20% Funzionamento Intellettivo Limite (QI 71-89)
- 2% Intelligenza nella media (QI 90-109)

PROFILO COGNITIVO
Difficoltà di apprendimento in diverse aree:
- deficit sequenziali pianificazione
- visuo-percettiva, visuo-motoria
- difficoltà nelle nozioni temporali
- difficoltà di linguaggio
- memoria di lavoro
- capacità di risolvere problemi, rigidità di pensiero
- difficoltà di astrazione e di ragionamento deduttivo

I soggetti UPD (disomia uniparentale materna) hanno un QI verbale significativamente più alto rispetto a quelli con la delezione paterna, invece il QI di performance non ha differenza nei due gruppi.

Le difficoltà di linguaggio sono nell'incapacità ad articolare le parole, una non corretta produzione di suoni e problemi di fonazione. Tali deficit possono essere causati da: debolezza muscolare, difficoltà audio-motorie, conformazione della bocca (palato stretto e alto, mento recesso che impedisce la chiusura della bocca)

L'obesità è vissuta con estrema drammaticità, tenderanno ad isolarsi e soffriranno di frustazione e depressione.

Il comportamento si modifica con l'età: dai 3 ai 5 anni diventano significative le prime alterazioni della sfera comportamentale e dall'emotività.

DUE MODELLI COMPORTAMENTALI PRESENTI NELL’INFANZIA E POSSIBILE CORRELAZIONE CON
DISTURBI PSICHIATRICI IN ETA’ ADOLESCENZIALE ED ETA’ ADULTA

1. “ATTIVI ED ESTROVERSI” (temper tantrums, scarsa tolleranza
alle frustrazioni, ostinazione, meticolosità, forte adesione ai rituali e
resistenza ai cambiamenti di routine) sarà alto il rischio di problemi psicotici
2. “PASSIVI ED INTROVERSI” (passività, astenia, comportamento di chiusura, scarso contatto oculare) sarà alto il rischio di sviluppare un disturbo
bipolare aspecifico.

IL DISAGIO EMOTIVO è dovuto all'ipercontrollo genitoriale per quanto riguarda l'alimentazione, all'ipogonadismo, alle compromissioni cognitive, all'obesità e alla sua complicanza.

La SFERA EMOTIVA è notevolmente fragile con crisi di rabbia in seguito a frustazione, atteggiamenti ossessivi e compulsivi, scarso controllo dell'aggressività, immaturità, improvvisi cambiamenti d'umore, testardaggine, linguaggio ripetitivo, impulsività, autolesionismo, labilità emotiva, difficoltà ad accettare i cambiamenti nella routine quotidiana.

Il 69% degli adolescenti e 81% degli adulti con SPW presenta comportamenti autolesivi (SIB) lo SKIN PICKING. Le aree corporee maggiormente interessate sono le gambe (42%) e le braccia (39%).

Le manifestazioni ossessive più frequenti sono:
- grattarsi violentemente la pelle
- il bisogno di parlare o di chiedere insistentemente
- ordinare e riordinare oggetti,vestiti,luoghi secondo specifiche regole: taglia, colore e forma.
- intolleranza all'imperfezione,
- bisogno di simmetria,
- esattezza e uniformità nella routine

I comportamenti ripetitivi sono:
- lavarsi continuamente i capelli
- farsi più volte la doccia
- cura e pulizia animali domestici

L'importanza di una diagnosi precoce è possibile per attuare tempestivamente programmi di intervento terapeutici e abilitativi migliorando la qualità della vita tale da permettere un raggiungimento del benessere psicofisico e un inserimento sociale e il ripristino delle relazioni intra ed extra familiari.
Il programma abilitativo, visto in un'ottica interdisciplinare va adattato alle problematiche della sindrome nelle diverse fasi evolutive.

Il Dott. MAURIZIO ELIA (neurologo) ha parlato delle caratteristiche comportamentali nella sindrome di Prader-Willi

• “Fase ipotonica” (1° anno di vita)
- cordialità
- indolenza
- affettuosità

“Fase iperfagica” (1-6 anni di vita)
- temper tantrums
- comportamento sociale inappropriato
- autolesionismo (skin picking)
- testardaggine
- labilità dell’umore
- impulsività
- polemicità
- depressione
- ansia
- disturbo ossessivo-compulsivo

Le caratteristiche comportamentali nell'adolescenza e nell'età adulta
- tendenza a stare da soli
- ipoattività
- mancanza di energie o stancabilità
- depressione severa
- episodi psicotici

L’autolesionismo nella SPW
• Su 61 soggetti con SPW, 81% con autolesionismo
• Significativa correlazione tra età e numero di siti (sia nei soggetti con delezione che con UDP)
• Non correlazione con il sesso
• Nel gruppo con la delezione maggior numero di siti rispetto al gruppo con UPD
• Non differenza di età o di sesso tra soggetti con SPW+ autolesionismo e SPW senza autolesionismo
• Differenze di sede tra soggetti con SPW e soggetti con RM o altri disturbi dello sviluppo

In età adulta avanzata i disturbi adattivi e compulsivi si riducono significativamente.

A seconda del genotipo, mediante uno studio, si sono visti delle differenze comportamentali:i soggetti con UPD presentavano più spiccata sintomatologia autistica (linguaggio, comunicazione,immaginazione, interessi) e maggiori deficit in test di controllo motorio e minori abilità adattive.

Un programma comportamentale globale che comprenda un ambiente di vita strutturato,con una psicoterapia di gruppo e il trattamento psicofarmacologico è efficace nel migliorare i problemi comportamentali degli adolescenti con spw.

Le tecniche di intervento generale nella gestione comportamentale:
• Fornire limiti e routine chiari e coerenti nei vari setting della vita quotidiana
• Offrire aiuto “extra” mediante transizioni (ad es., tra un’attività e l’altra) e facendo sì che le persone
si stacchino dalle compulsioni (ad es., dare ampio preavviso, usare suggerimenti speciali, usare una programmazione comportamentale)
• Basare il curriculum scolastico sul profilo dei punti di forza e di debolezza dello studente
• Aumentare la frequenza dell’attività di educazione fisica adattata
• Eseguire terapia del linguaggio per migliorare l’articolazione e le abilità pratiche
• Prendere in considerazione la terapia occupazionale per l’ipotonia e per sviluppare le abilità della vita quotidiana
• Prendere in considerazione il training sulle abilità sociali

Le tecniche di intervento nella gestione comportamentale per l'iperfagia:
Fornire stretta supervisione sull’assunzione del cibo nei vari setting della vita quotidiana (ad es., al refettorio scolastico, al parco-giochi, al lavoro, a casa, in comunità)
• Implementare una dieta ipocalorica (1200 calorie circa/die, assicurare un adeguato introito di calcio)
• Misurare periodamente il peso
• Assicurare la partecipazione ad esercizi regolari o ad attività fisica sostenuta (fino a 30 min al giorno)
• Utilizzare le modificazioni ambientali necessarie (ad es., lucchetti ad armadi o frigoriferi)
• Incoraggiare un appropriato “decision making” e l’indipendenza in aree della vita non legate al cibo
• Prendere in considerazione il trattamento con GH per l’ipotonia, per aumentare l’altezza e la massa muscolare

ll topiramato nella SPW

• Valutazione in aperto di 7 pazienti con SPW: effetto positivo nel ridurre i comportamenti autolesivi, nel migliorare l’umore e nello stabilizzare il peso
• Descrizione di 8 soggetti adulti con SPW in cui migliora l’autolesionismo con il TPM usato per 8 settimane

Cautele generali nell'uso di psicofarmaci nella SPW:
• possibilità di risposte esagerate e/o prolungate a qualsiasi f. sedativo
• preferibile, quando possibile, la monoterapia (evitare le interferenze)
• attenzione in caso di anestesia per interventi chirurgici! (proposto sevoflurano, Rinaldi et al., 2002)
• molti psicofarmaci favoriscono l’obesità (TCA, neurolettici classici, olanzapina, acido valproico, etc.)

Quali prospettive per il futuro della Neurofarmacologia della SPW?
• approfondire le conoscenze neurochimiche su modelli animali e sull’uomo
• valutare, su scala nazionale, mediante questionari specifici : n.ro di soggetti in trattamento, tipo di terapia, efficacia, EC,etc.
• progettare più studi neurofarmacologici di tipo controllato, in DC su soggetti con SPW (ruolo delle ssociazioni!)
• quantificare l’efficacia dei singoli farmaci sui singoli “endofenotipi”, mediante scale standardizzate iperfagia, DOC,aggressività, etc.)

In conclusione ha parlato Luigi Parisi il Presidente Dell'Associazione Siciliana per l'aiuto ai soggetti con la Sindrome di Prader Willi, spiegando l'importanza del lavoro che svolge l'Associazione nei confronti delle famiglie affette dalla Sindrome.
L'Associazione si propone anche di favorire con ogni mezzo la ricerca medica e la conoscenza della malattia.
L'unico punto di forza per andare avanti è l'amore verso i nostri figli e per Luigi Parisi la figlia, che alla conclusione del Congresso ci ha deliziato di una sua foto.